I. 引言
本指南為從事治療嚴(yán)重或危及生命的疾病或病癥的再生醫(yī)學(xué)療法開發(fā)的申辦者，提供了關(guān)于這些療法的加速開發(fā)和審評(píng)的建議。根據(jù)《聯(lián)邦食品、藥品和化妝品法案》第506(g)條，如果符合特定標(biāo)準(zhǔn)，再生醫(yī)學(xué)療法可被認(rèn)定為再生醫(yī)學(xué)先進(jìn)療法。FDA將此類認(rèn)定稱為“再生醫(yī)學(xué)先進(jìn)療法”（RMAT）認(rèn)定（見本文件第三.C節(jié)）。本指南描述了適用于治療嚴(yán)重疾病的再生醫(yī)學(xué)療法（包括那些被認(rèn)定為RMAT的產(chǎn)品）的加速計(jì)劃。本指南終定稿后，將取代2019年2月發(fā)布的同名終指南。
II. 背景
再生醫(yī)學(xué)是一個(gè)快速發(fā)展的領(lǐng)域，具有治療嚴(yán)重疾病的潛力，特別是針對(duì)醫(yī)療需求未滿足的患者。CBER認(rèn)識(shí)到再生醫(yī)學(xué)療法的重要性，并致力于幫助確保在能夠確定其安全有效后，盡快許可這些療法并使其可用于患有嚴(yán)重疾病的患者。本指南中描述的計(jì)劃旨在促進(jìn)針對(duì)嚴(yán)重疾病患者未滿足醫(yī)療需求的再生醫(yī)學(xué)療法的開發(fā)和審評(píng)。
再生醫(yī)學(xué)療法包括細(xì)胞療法、治療性組織工程產(chǎn)品、人體細(xì)胞和組織產(chǎn)品，以及使用任何此類療法或產(chǎn)品的組合產(chǎn)品。根據(jù)FDA對(duì)第506(g)條的解釋，人類基因療法（包括基因修飾細(xì)胞）通常符合再生醫(yī)學(xué)療法的定義。異種移植產(chǎn)品也可能符合再生醫(yī)學(xué)療法的定義。
III. 再生醫(yī)學(xué)療法的加速計(jì)劃
旨在治療、改善、逆轉(zhuǎn)或治愈嚴(yán)重疾病的再生醫(yī)學(xué)療法，如果符合相關(guān)計(jì)劃的標(biāo)準(zhǔn)，則有資格參加FDA的加速計(jì)劃，包括：快速通道認(rèn)定、突破性療法認(rèn)定、RMAT認(rèn)定、加速批準(zhǔn)和優(yōu)先審評(píng)認(rèn)定。
A. 快速通道認(rèn)定
一種旨在治療嚴(yán)重疾病、且非臨床或臨床數(shù)據(jù)證明其有潛力解決患者未滿足醫(yī)療需求的試驗(yàn)中新藥，可以獲得快速通道認(rèn)定。優(yōu)勢(shì)包括促進(jìn)開發(fā)和加快產(chǎn)品審評(píng)的行動(dòng)，例如如果FDA對(duì)申辦者提交的臨床數(shù)據(jù)進(jìn)行初步評(píng)估后認(rèn)為該快速通道產(chǎn)品可能有效，則可能進(jìn)行滾動(dòng)審評(píng)。
B. 突破性療法認(rèn)定
對(duì)于旨在治療嚴(yán)重疾病、且初步臨床證據(jù)表明該產(chǎn)品可能在一種或多種臨床顯著終點(diǎn)上相對(duì)于現(xiàn)有療法有顯著改善的試驗(yàn)中新藥，可能符合突破性療法認(rèn)定資格。該認(rèn)定的優(yōu)勢(shì)包含了快速通道認(rèn)定的所有好處，還包括FDA對(duì)高效藥物開發(fā)的強(qiáng)化指導(dǎo)，以及機(jī)構(gòu)高層管理者參與促進(jìn)產(chǎn)品開發(fā)計(jì)劃的承諾。
突破性療法認(rèn)定所需的證據(jù)水平高于快速通道認(rèn)定。快速通道認(rèn)定僅要求非臨床或臨床數(shù)據(jù)證明有潛力解決未滿足的醫(yī)療需求，而突破性療法認(rèn)定要求初步臨床證據(jù)必須表明產(chǎn)品可能在臨床顯著終點(diǎn)上相對(duì)于現(xiàn)有療法有實(shí)質(zhì)性改善。
C. 再生醫(yī)學(xué)先進(jìn)療法（RMAT）認(rèn)定
試驗(yàn)性藥物符合RMAT認(rèn)定資格，如果：
● 它符合再生醫(yī)學(xué)療法的定義；
● 它旨在治療、改善、逆轉(zhuǎn)或治愈嚴(yán)重疾?。磺?/span>
● 初步臨床證據(jù)表明該再生醫(yī)學(xué)療法有潛力解決此類疾病的未滿足醫(yī)療需求。
RMAT認(rèn)定的優(yōu)勢(shì)包括快速通道和突破性療法認(rèn)定計(jì)劃的所有好處。關(guān)于證明有潛力解決未滿足醫(yī)療需求的初步臨床證據(jù)，F(xiàn)DA通常期望此類證據(jù)來(lái)自專門為評(píng)估療法對(duì)嚴(yán)重疾病的效果而進(jìn)行的臨床研究。此類臨床研究可能并非總是具有同期對(duì)照的前瞻性臨床試驗(yàn)。在某些情況下，使用適當(dāng)選擇的外部對(duì)照的臨床研究可能提供足夠的初步臨床證據(jù)。
初步臨床證據(jù)必須使用申辦者打算用于臨床開發(fā)的相同產(chǎn)品 生成。如果由于生產(chǎn)變更導(dǎo)致用于收集初步臨床證據(jù)的產(chǎn)品與計(jì)劃用于臨床開發(fā)的產(chǎn)品存在差異，則建議申辦者提供可比性數(shù)據(jù)以確立初步臨床證據(jù)的相關(guān)性。
在確定初步臨床證據(jù)是否足以支持RMAT認(rèn)定時(shí)，CBER會(huì)考慮因素包括但不限于：數(shù)據(jù)收集的嚴(yán)謹(jǐn)性；結(jié)果的一致性和說(shuō)服力；貢獻(xiàn)數(shù)據(jù)的患者/受試者和研究中心的數(shù)量；疾病的嚴(yán)重性、罕見性或流行程度；以及用于生成初步臨床證據(jù)的產(chǎn)品與開發(fā)中的產(chǎn)品是否可比。
與突破性療法認(rèn)定不同，RMAT認(rèn)定不要求證據(jù)表明該藥物可能在臨床顯著終點(diǎn)上相對(duì)于現(xiàn)有療法提供實(shí)質(zhì)性改善。
申辦者應(yīng)向CBER提交RMAT認(rèn)定請(qǐng)求，可隨新的研究性新藥申請(qǐng)（IND）提交或在IND修訂中提交。CBER不會(huì)審查或授予不活躍IND的RMAT認(rèn)定請(qǐng)求。請(qǐng)求應(yīng)包含支持認(rèn)定的信息摘要。CBER將在收到認(rèn)定請(qǐng)求后60個(gè)日歷日內(nèi)通知申辦者決定。
D. 優(yōu)先審評(píng)認(rèn)定
一個(gè)產(chǎn)品，包括那些已獲得快速通道、突破性療法或RMAT認(rèn)定的產(chǎn)品，如果在提交上市申請(qǐng)時(shí)符合優(yōu)先審評(píng)標(biāo)準(zhǔn)，則可能有資格獲得優(yōu)先審評(píng)。例如，如果再生醫(yī)學(xué)療法治療嚴(yán)重疾病，并且若獲批準(zhǔn)將在治療的安全性或有有效性方面提供顯著改進(jìn)，則可能獲得優(yōu)先審評(píng)。
E. 加速批準(zhǔn)
加速批準(zhǔn)主要用于疾病病程較長(zhǎng)、需要延長(zhǎng)時(shí)間才能測(cè)量藥物預(yù)期臨床獲益的情況。FDA可以基于合理可能預(yù)測(cè)臨床獲益的替代終點(diǎn)或中間臨床終點(diǎn)，授予產(chǎn)品（包括再生醫(yī)學(xué)療法）加速批準(zhǔn)。獲得加速批準(zhǔn)的產(chǎn)品申辦者需要進(jìn)行批準(zhǔn)后確認(rèn)性研究。
對(duì)于已獲得RMAT認(rèn)定的產(chǎn)品，F(xiàn)DA可以授予加速批準(zhǔn)。根據(jù)規(guī)定，RMAT可能有資格基于以下情況獲得加速批準(zhǔn)：
● 先前商定的、合理可能預(yù)測(cè)長(zhǎng)期臨床獲益的替代或中間終點(diǎn)；和/或
● 依賴于從有意義數(shù)量的研究中心獲得的數(shù)據(jù)。
對(duì)于已獲得RMAT認(rèn)定并獲得加速批準(zhǔn)的產(chǎn)品，申辦者可能能夠通過(guò)傳統(tǒng)確認(rèn)性臨床試驗(yàn)以外的來(lái)源（如臨床證據(jù)、患者登記、電子健康記錄等真實(shí)世界證據(jù)）來(lái)滿足批準(zhǔn)后要求。CBER將根據(jù)具體情況確定批準(zhǔn)后要求。
IV. 臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的考慮因素
CBER將與申辦者合作，并鼓勵(lì)臨床試驗(yàn)設(shè)計(jì)的靈活性。FDA將考慮支持生物制品許可申請(qǐng)（BLA）的、采用適應(yīng)性設(shè)計(jì)、富集策略或新穎終點(diǎn)的臨床試驗(yàn)。對(duì)于罕見病療法，某些常見病可行的開發(fā)方面可能不可行?？梢钥紤]創(chuàng)新試驗(yàn)設(shè)計(jì)，例如使用歷史對(duì)照或自然史數(shù)據(jù)（如果人群匹配充分）。由于再生醫(yī)學(xué)療法的獨(dú)特特征，可能需要考慮長(zhǎng)期安全性監(jiān)測(cè)。
V. 申辦者與CBER評(píng)審人員的互動(dòng)
CBER建議再生醫(yī)學(xué)療法的申辦者在產(chǎn)品開發(fā)早期就與治療產(chǎn)品辦公室評(píng)審人員討論。FDA有關(guān)正式會(huì)議的指南描述了請(qǐng)求、準(zhǔn)備、安排、進(jìn)行和記錄正式會(huì)議的程序。對(duì)于某些再生醫(yī)學(xué)療法，OTP可能需要與其他CBER辦公室或其他FDA中心進(jìn)行協(xié)商審查。
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